تحقیقات نقش محوری C/EBPb را در توسعه ماکروفاژهای آلوئولی نشان می دهد

اگر ترشح در آلوئول های ریه به طور منظم پاک نشود، مشکلات تنفسی ایجاد می شود. در مطالعه ای که در Science Immunology منتشر شد، تیمی به رهبری الکساندر میلدنر و آخیم لوتز اکنون نقش محوری فاکتور رونویسی C/EBPb را در این فرآیند توضیح داده اند.

تبادل گازها بین هوایی که تنفس می کنیم و خون ما از طریق آلوئول ها – کیسه های هوایی کوچک در ریه ها – انجام می شود. برای اینکه این فرآیند به خوبی انجام شود، سلول های اپیتلیال آلوئول ها ماده ای به نام “سورفکتانت” تولید می کنند که مانند یک لایه آلوئول ها را می پوشاند. این مجموعه عمدتاً از فسفولیپیدها و پروتئین ها تشکیل شده است و به کاهش کشش سطحی آلوئول ها کمک می کند. همچنین مانند یک فیلتر عمل می کند و با اطمینان باکتری ها و ویروس هایی را که هنگام استنشاق وارد ریه ها می شوند به دام می اندازد.

سورفکتانت به طور مداوم ترشح می شود، زیرا ماده مورد استفاده دائماً توسط ماکروفاژهای آلوئولی (AMs) – سلول های پاک کننده روی آلوئول ها تجزیه و پاک می شود. این فرآیند تعادل مناسب بین سنتز سورفکتانت و دفع را حفظ می کند، حالتی که به عنوان هموستاز شناخته می شود. پروفسور الکساندر میلدنر، یکی از همکاران سابق هایزنبرگ در مرکز ماکس دلبروک و اکنون یکی از رهبران گروه در مرکز ماکس دلبروک، توضیح می‌دهد: «اما اگر اشتباه پیش برود، ترشح بیشتر و بیشتر در ریه‌ها جمع می‌شود، که تنفس را مختل می‌کند و خطر عفونت ریه را افزایش می‌دهد». دانشگاه تورکو میلدنر آخرین نویسنده این مطالعه است و به مدت 20 سال روی ماکروفاژها تحقیق کرده است. او می‌گوید: «ما می‌خواستیم بدانیم چه چیزی مانع از عملکرد صحیح این فاگوسیت‌های ریوی می‌شود. تجمع بیش از حد سورفکتانت می تواند منجر به پروتئینوز آلوئولار ریوی (PAP) شود – یک بیماری تا کنون غیر قابل درمان که در موارد شدید، نیاز به شستشوی منظم ریه های بیماران دارد.

READ  روز ملی رژ لب | وبلاگ نویس زیبایی بریتانیایی

نقش حیاتی C/EBPb

این مطالعه با کشف این موضوع آغاز شد که ماکروفاژهای آلوئولی در صورت کمبود C/EBPb نمی توانند به درستی رشد کنند. پروفسور آخیم لوتز سال هاست روی عملکرد این فاکتور رونویسی تحقیق کرده است. او رئیس آزمایشگاه تمایز سلولی و تومورزایی در MDC است که میزبان گروه تحقیقاتی مستقل Mildner بود. سایر محققان MDC که در این مطالعه شرکت داشتند شامل دکتر Uta Höpken و دکتر Darío Jesús Lupiáñez García بودند. از طریق مطالعات بیولوژیکی مولکولی و آزمایش های حیوانی، تیم توانست نقش C/EBPb را توضیح دهد. نتایج آنها اکنون در مجله منتشر شده است علم ایمونولوژی.

ماکروفاژهای آلوئولی را از موش های سالم و از موش هایی که فاقد ژن C/EBPb بودند جدا کردیم و انجام دادیم. درونکشتگاهی آزمایش روی این سلول های ایمنی ما همچنین تجزیه و تحلیل ژنوم و رونویسی سلول‌های تازه جدا شده را انجام دادیم.”


دکتر Dorothea Dörr، نویسنده اصلی مطالعه

به طور خاص، محقق خواص بیولوژیکی و مولکولی AMs را بررسی کرد – به عنوان مثال، چگونه آنها قادر به جذب و متابولیسم لیپیدها هستند. در حالی که ماکروفاژهای موش های سالم وظایف خود را به درستی انجام می دادند، آنهایی که از موش های اصلاح شده ژنتیکی استخراج شده بودند، مقدار زیادی لیپید را جذب و ذخیره کردند اما قادر به هضم آنها نبودند. در عوض، آنها به اصطلاح “سلول های کف” متورم شدند و به زودی از بین رفتند و لیپیدهای بلعیده شده را دوباره رسوب کردند. همین پدیده توسط پزشکان معالج بیماری ریوی PAP مشاهده شده است. علاوه بر این، ماکروفاژهای معیوب به سختی قادر به تکثیر هستند.

READ  او که در اثر بیماری همه گیر گیر افتاده بود، فقط بیمه مسافرتی داشت. یک اسکناس 38000 دلاری برای او باقی گذاشت.

یک قطعه مهم از پازل

آنالیزهای مولکولی بیشتر نشان داد که یک ژن مهم دیگر – همچنین یک فاکتور رونویسی – در موش هایی که ژن C/EBPb را ندارند تنظیم می شود: PPARg. هنگامی که فعال می شود، از جمله موارد دیگر، جذب اسیدهای چرب و تمایز سلول های چربی و ماکروفاژها در بدن را تحریک می کند.

بیماری ریوی PAP عموماً نتیجه مشکلات در مسیر سیگنالینگ سیتوکین GM-CSF است که مخفف فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ است. میلدنر می گوید: «ما قبلاً می دانستیم که برخی از عملکردهای اساسی ماکروفاژهای آلوئولی از طریق مسیر سیگنالینگ GM-CSF کنترل می شوند. اکنون ما دریافتیم که ماکروفاژهای کمبود C/EBPb عملکرد نادرست شدیدی را در تکثیر این سلول‌ها و تخریب سورفکتانت نشان می‌دهند که باعث ایجاد آسیب شناسی شبیه PAP در موش می‌شود. بنابراین به نظر می رسد که C/EBPb حلقه تنظیمی گمشده بین مسیرهای سیگنالینگ GM-CSF و PPARg است. لوتز توضیح می دهد: «این مانند یک پازل است. “اگر قطعه خاصی را قرار دهید، پیدا کردن قطعات گم شده دیگر ناگهان بسیار آسان تر می شود.”

کلیدی برای درک بیماری های دیگر؟

ماکروفاژها ممکن است سلول های پاک کننده سیستم ایمنی باشند، اما آنها بسیار بیشتر از پاک کردن باکتری ها و ویروس ها از سیستم ما هستند. هر عضوی ماکروفاژهای تخصصی خود را دارد. برای مثال، در بازسازی مغز، آنها وظیفه شکستن نورون ها و سیناپس هایی را دارند که دیگر مورد نیاز نیستند. اگر آنها این وظیفه را به درستی انجام ندهند، بیماری های سیستم عصبی مرکزی می توانند ایجاد شوند.

READ  روز ششم کووید است و آزمایش آنتی ژن سریع مثبت می شود. ویروس شناسان می گویند در خانه بمانید.

متابولیسم معیوب لیپید نه تنها علت اصلی PAP است. همچنین مسئول آترواسکلروز – یک بیماری عروقی جدی است. در طول این بیماری، رسوبات چربی بیشتر و بیشتری بر روی دیواره سرخرگ‌ها تجمع می‌یابد، جایی که توسط گلبول‌های سفید خون مانند ماکروفاژها به دام می‌افتند. این ماکروفاژها لیپیدها را می بلعند اما نمی توانند آنها را به درستی تجزیه کنند، بنابراین متورم می شوند و پلاک ایجاد می کنند. اگر پلاک‌ها باز شوند، چربی داخل آن خارج می‌شود و ممکن است لخته‌های مسدودکننده شریان‌ها را ایجاد کند که می‌تواند باعث سکته یا حمله قلبی شود.

میلدنر می‌گوید: «ما فکر می‌کنیم که مسیر سیگنالی که به آن روشن کرده‌ایم می‌تواند در بسیاری از بیماری‌های مرتبط با چربی مهم باشد. “بنابراین اکنون سوال این است که آیا آنچه از ماکروفاژهای آلوئولی آموخته ایم ممکن است به ما در درک بهتر آترواسکلروز و چاقی مرضی (چاقی) نیز کمک کند.”

در مورد PAP، درمان جدیدی ممکن است اکنون در افق باشد. در حال حاضر عوامل درمانی شناخته شده ای وجود دارد که می تواند PPARg را تعدیل کند. اگر در ترکیب با داروی فعال کننده C/EBPb استفاده شود، ممکن است بتوان متابولیسم لیپیدی ماکروفاژهای آلوئولی نامرتب را آغاز کرد.

منبع:

مرجع مجله:

دور، دی. و همکاران (2022) C/EBPβ متابولیسم لیپید و بیان ایزوفرم 2 Pparg را در ماکروفاژهای آلوئولی تنظیم می کند. علم ایمونولوژی. doi.org/10.1126/sciimmunol.abj0140.