ترکیبی از سه داروی موجود، بقا را در مدل‌های موش سرطان کشنده مغز افزایش می‌دهد

یک مطالعه تحقیقاتی سرطان لودویگ ترکیبی از سه داروی موجود را شناسایی کرده است که به طور قابل توجهی بقا را در مدل های موش سرطان کشنده سرطان مغز گلیوبلاستوما مولتی فرم (GBM) افزایش می دهد. محققان به رهبری لودویگ لوزان در گزارش داگلاس هاناهان در شماره فعلی سلول سرطانی چگونه داروهای مورد استفاده در ترکیب – یک ضد افسردگی، یک آنتی بادی محاصره کننده ایست بازرسی ایمنی و یک آنالوگ موش از یک درمان سرطان که به خودی خود هیچ مزیتی برای بقا در برابر GBM ندارند، برای ایجاد پاسخ های ایمنی درمانی قوی علیه تومور هم افزایی می کنند.

تحقیقات ما پتانسیل بزرگ استفاده مجدد از دارو برای درمان سرطان را نشان می دهد. ما در اینجا نشان داده‌ایم که سه داروی کاملاً مشخص شده که قبلاً در کلینیک استفاده می‌شوند را می‌توان به تازگی ترکیب کرد تا سد سرکوب‌کننده سیستم ایمنی تومور را بالا ببرد و یک پاسخ ایمنی درمانی ایجاد کند که بقای قابل توجهی را در مدل‌های موش GBM افزایش می‌دهد، سرطانی که تاکنون از هر نوع سرطان دور شده است. برای درمان آن از درمان استفاده می شود.”


هاناهان، محقق برجسته، موسسه تحقیقات سرطان لودویگ، شعبه لوزان

هاناهان و همکارانش در مطالعات پیش بالینی به بررسی این موضوع پرداخته‌اند که آیا ترکیب‌های دارویی که ویژگی‌های محرک رشد تومورها را هدف قرار می‌دهند ممکن است به طور هم‌افزایی برای متوقف کردن یا معکوس کردن پیشرفت بیماری عمل کنند. مطالعات قبلی در آزمایشگاه Hanahan نشان داده بود که یک داروی ضد افسردگی «سه حلقه‌ای» عمومی، ایمی پرامین، می‌تواند در ترکیب با یک داروی ضد انعقاد برای بیش فعال کردن فرآیندی به نام اتوفاژی استفاده شود، که در آن سلول‌ها پروتئین‌ها و اندامک‌های خود را برای مواد مغذی مورد نیاز برای حفظ مواد مغذی مورد نیاز برای حفظ بدن خود آدم‌خواری می‌کنند. رشد بیش فعال سازی اتوفاژی توسط این داروها بقای موش های مبتلا به GBM را به طور متوسط ​​افزایش داد.

READ  از فاضلاب گرفته تا زمین های گلف ، شهرها سبز هستند با دلارهای جدید فدرال برای مقابله با کووید

در این مطالعه، محققان آزمایش کردند که آیا دارویی با هدف یک پدیده نامرتبط، رگ‌های خونی غیرطبیعی تومورها، که در ترکیب با ایمی پرامین استفاده می‌شود، ممکن است نتایج را بیشتر بهبود بخشد. آنها از یک آنالوگ موش آنتی بادی ضد VEGF انسانی بواسیزوماب استفاده کردند که به عنوان خط دوم درمان برای GBM تایید شده است، البته نه آنقدر برای افزایش بقا که برای تسکین بیماران با کاهش ادم ناشی از عروق نابسامان. بواسیزوماب به عنوان شبه طبیعی رگ های خونی تومور نشتی شناخته شده است، که ناهنجاری های آن هم شیمی درمانی و هم ایمونوتراپی را به خطر می اندازد.

محققان دریافتند که ترکیب ایمی پرامین و آنتی بادی مسدودکننده VEGF به طور قابل توجهی پیشرفت تومور را به تاخیر می اندازد و زمان بقا را در موش های مبتلا به GBM افزایش می دهد. آنها کشف کردند که این ترکیب، دفاع ایمنی تومور را از طریق مکانیسم‌های متعدد مختل می‌کند و یک پاسخ ایمنی ضد تومور قدرتمند را ایجاد می‌کند که با به کارگیری سلول‌های T کمکی و سیتوتوکسیک، که برای ایمنی ضد تومور حیاتی هستند، مشخص می‌شود.

یک آنالوگ از بواسیزوماب مخصوص انسان که فاکتور رگ زایی VEGF را در موش هدف قرار می دهد، رگ های خونی تومور را به روش هایی بازسازی می کند که نفوذ سلول های T را تقویت می کند. در همان زمان، بیش فعال سازی اتوفاژی ایمی پرامین باعث تحریک ایمنی ضد تومور شد.

اما این تمام ماجرا نبود. هاناهان و تیمش دریافتند که این داروی ضد افسردگی همچنین اثر جداگانه و پیش‌بینی نشده‌ای بر نوعی از سلول‌های ایمنی به نام ماکروفاژ دارد که در تعداد زیادی در تومورهای GBM یافت می‌شود. به نظر می رسد ایمی پرامین همچنین یک مسیر سیگنالینگ بیوشیمیایی را هدف قرار می دهد که به حفظ ماکروفاژها در وضعیت به اصطلاح “M2” کمک می کند، که در آن از رشد تومور حمایت می کنند. مسدود کردن این سیگنال با داروی ضد افسردگی، آنها را به حالت “M1” برنامه ریزی مجدد کرد که از نفوذ و کشتن سلول های سرطانی توسط سلول های T پشتیبانی می کند.

READ  برای استخراج دوزهای بیشتر در هر ویال ، واکسیناتورها برای آرامش بخشیدن به مشاوره های مربوط به واکسن ، FDA را تحت فشار قرار می دهند

با این حال، اگرچه این ترکیب دارویی بقا را افزایش داد، اما اثرات آن چندان بادوام نبود. با این حال هاناهان و تیمش فرصتی را در بازسازی ریزمحیط ایمنی تومور دیدند. برای استفاده از این فرصت، آن ها آنتی بادی محاصره کننده ایست بازرسی را به ترکیب اضافه کردند که پاسخ های ایمنی ضد تومور را تقویت می کند.

چنین درمان هایی تاکنون در برابر GBM در انسان به طرز ناگواری شکست خورده است. اما هنگامی که به ترکیب بواسیزوماب و ایمی پرامین اضافه شد، یک داروی آنتی بادی ant-PD-L1 به طور قابل توجهی بقای موش ها را افزایش داد.

حناهان گفت: «از آنجایی که هر یک از این درمان‌ها در حال حاضر در حال استفاده بالینی هستند، آنها نیازی به گذراندن زمان‌بر توسعه دارویی و آزمایش ایمنی مورد نیاز داروهای جدید ندارند. به همین دلیل، ما امیدواریم که درمان ترکیبی انجام شود. ما در این مطالعه تشخیص داده‌ایم که می‌توان نسبتاً به زودی در آزمایش‌های بالینی انسانی برای GBM آزمایش کرد، یک سرطان شدیدا تهاجمی که برای آن نیاز مبرمی به استراتژی‌های درمانی جدید وجود دارد.

در واقع، برنامه‌ریزی برای آزمایش آزمایشی مرحله اول برای ارزیابی ترکیب دارو در حال انجام است. اگر تأییدیه نظارتی را به دست آورد، کارآزمایی توسط هاناهان و آندریاس هاتینگر از مرکز بیمارستان دانشگاهی وودوا در لوزان هدایت می شود.