پپتیدهای مهندسی شده جدید می توانند از بحران ابر میکروب ها جلوگیری کنند

عفونت با ارگانیسم های مقاوم به چند دارو (MDR) مانند کلبسیلا پنومونیه، سودوموناس آئروژینوزا، انتروکوکوس فاسیوم، اشریشیا کلی (پاتوژن های ESKAPEE)، استافیلوکوکوس اورئوس، انتروباکتر spp.، و اسینتوباکتر بومانی، یک تهدید بهداشت عمومی مهم برای جمعیت جهان است. با این حال، در حال حاضر، هیچ دارویی در دسترس نیست که بتواند به طور موثر در برابر ارگانیسم های MDR مقاومت کند.

مطالعه: پپتید مهندسی شده PLG0206 بر محدودیت های یک کلاس دارویی ضد میکروبی چالش برانگیز غلبه می کند. اعتبار تصویر: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

زمینه

تقریبا چهل سال از کشف کارباپنم ها می گذرد. با این حال، علی‌رغم اثربخشی این آنتی‌بیوتیک‌ها، نیاز مبرمی به عوامل ضدمیکروبی جدید و مؤثری وجود دارد که بتواند به طور مؤثری با میکروارگانیسم‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک مبارزه کند.

پپتیدهای ضد میکروبی طبیعی (AMP) مکانیسم‌های دفاعی ذاتی را در برابر گونه‌های متعددی از خود نشان داده‌اند. کمبود در توسعه بالینی AMP ها به سمیت آنها نسبت داده شده است، محدود است in vivo فعالیت، فقدان فعالیت سیستمیک، و خواص فارماکوکینتیکی (PK) کمتر از حد مطلوب.

اخیرا PLoS ONE مطالعه توسعه یک پپتید ضد باکتری مصنوعی (PLG0206) را گزارش می‌کند که قبلاً به عنوان WLBU2 شناخته می‌شد. PLG0206 که به تازگی طراحی شده است یک پپتید آمینو اسید متشکل از باقی مانده های والین، آرژنین و تریپتوفان است که حداکثر اتصال و تعامل غشای باکتریایی و حداقل سمیت را تضمین می کند. تحقیقات قبلی نشان داده است که PLG0206 در برابر طیف گسترده ای از پاتوژن ها از جمله قوی ترین آنها موثر است. اس. اورئوس بیوفیلم و پ. aeruginosa.

در مورد مطالعه

مطالعه حاضر این فرضیه را مطرح کرد که PLG0206 می تواند در برابر عفونت های ناشی از باکتری MDR موثر باشد. کلیه ارزیابی های بالینی PLG0206 و همچنین موارد مرتبط درونکشتگاهی و in vivo ارزیابی‌ها نیز در مطالعه حاضر گنجانده شدند. این شواهد این ادعا را تایید می کند که این ترکیب ضد میکروبی یک عامل ضد باکتری فعال است که می تواند بر محدودیت های مرتبط با آنتی بیوتیک های تجاری و تجربی موجود غلبه کند.

READ  سانسور یا اطلاعات غلط؟ DeSantis و YouTube Spar Over Covid Roundtable Table Takedown.

اکثر آنتی بیوتیک های سنتی کارایی خود را در برابر بیوفیلم های باکتریایی در مقایسه با سلول های پلانکتون از دست می دهند. با توجه به این محدودیت، مطالعه حاضر از کتابخانه ایزوله بالینی قابل توجهی از پاتوژن‌های ESKAPEE برای تعیین اینکه آیا PLG0206 دارای فعالیت باکتری‌کشی سریع، وسیع الطیف و علیه پاتوژن‌های گرم مثبت و گرم منفی MDR در هر دو حالت رشد بیوفیلم و پلانکتون است، استفاده کرد.

مزیت اصلی PLG0206 طراحی منطقی است که آن را قادر می‌سازد بر بسیاری از کمبودهای مرتبط با آنتی‌بیوتیک‌ها و AMP‌های سنتی، از جمله فقدان فعالیت ضد بیوفیلم و مقاومت بیماری‌زا، غلبه کند.

یافته های مطالعه

در داخل بدن آزمایش‌ها با استفاده از مدل‌های حیوانی مختلف نشان داد که PLG0206 در برابر عفونت MDR مؤثر است. به عنوان مثال، یک مدل حیوانی بزرگ از عفونت های مفصلی پری پروتز (PJI) اثربخشی PLG0206 را در کاهش مبتنی بر بیوفیلم نشان داد. اس. اورئوس عفونت نتایج مشابهی در یک مدل موش uropathogenic به دست آمد E. coli عفونت دستگاه ادراری (TUI) تحت درمان با PLG0206.

آزمایش‌های مبتنی بر مدل حیوانی نیز مشخصات سمی کم را برای استفاده سیستمیک و محلی PLG0206 نشان داد. یک مطالعه مدل حیوانی PJI خرگوش بزرگ توانایی PLG0206 را برای حفظ فعالیت مرتبط با بیوفیلم بدون سمیت ظاهری تایید کرد. قابل ذکر است، همه حیوانات پس از یک درمان با PLG0206 بقای طولانی مدت را نشان دادند. اس. اورئوس عفونت

یک مدل موش نشان داد که تجویز سیستماتیک PLG0206 می تواند به طور مؤثرتری بارهای باکتریایی را در مثانه و کلیه در مقایسه با کنترل آنتی بیوتیک کاهش دهد. علاوه بر این، مشخص شد که PLG0206 در افرادی که دارو را به صورت داخل وریدی دریافت کرده‌اند، بی‌خطر بوده و به خوبی قابل تحمل است. این مطالعه بالینی ویژگی‌های خطی PK را با نیمه‌عمر نهایی متوسط ​​نشان داد که بین 6.5 تا 11.2 ساعت زمانی که به صورت تک دوز IV در محدوده 0.05 تا 1 mg/kg تجویز می‌شد، متغیر بود.

READ  ایستگاه های پر کردن بادی شاپ

در مقایسه با باکتری های گرم مثبت، باکتری های گرم منفی احتمال بیشتری برای ایجاد مقاومت آنتی بیوتیکی دارند. در مطالعات فراوانی جهش خود به خود (SMF)، مقادیر MIC PLG0206 بالا نشان داد که پاتوژن های گرم مثبت جهش خود به خودی تولید نمی کنند. با این حال، این مورد نبود پ. aeruginosa.

غلظت بهینه PLG0206 کاهش یافت P. aeruginosa مستعمرات به طور موثر، در نتیجه مانع از توسعه جهش یافته خود به خودی. متأسفانه، عوامل شیمی درمانی ضد میکروبی موجود قادر به حذف بیوفیلم های پایدار نیستند. در حال حاضر، دانشمندان در حال بررسی مکانیسم مرتبط با مقاومت PLG0206 در برابر آن هستند پ. aeruginosa.

نتیجه گیری

مشخص شد که PLG0206 دارای فعالیت باکتری‌کشی سریع و وسیع در برابر میکروب‌های ESKAPEE MDR است. علاوه بر این، این عامل باکتری کش در برابر هر دو شکل رشد بیوفیلم و پلانکتون موثر است. درونکشتگاهی و in vivo ارزیابی PLG0206 از توسعه بالینی آن حمایت کرد و بر اهمیت پپتیدها به عنوان عوامل درمانی تأکید کرد.

مرجع مجله:

  • هوانگ، DB، برادران، KM، ماندل، JB، و همکاران (2022) پپتید مهندسی شده PLG0206 بر محدودیت های یک کلاس دارویی ضد میکروبی چالش برانگیز غلبه می کند. PLoS ONE 17(9)؛ e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815