تخمین زده می شود که حدود 10 درصد از جمعیت ایالات متحده آلرژی به بادام زمینی دارند، یک اورژانس پزشکی که قابل درمان است اما قابل درمان نیست. در مقایسه با افراد بدون آلرژی، این افراد در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به آنافیلاکسی هستند. از این رو، نیاز به توسعه درمان های جدید برای درمان آلرژی های بادام زمینی و سایر مواد غذایی وجود دارد. اخیرا مرزها در ایمونولوژی مطالعه ژورنالی توسط دانشگاه کارولینای شمالی در چاپل هیل و محققان دانشگاه وندربیلت یک مقاله را ایجاد کرده است درونکشتگاهی سیستمی برای تعیین درمان‌های بالقوه هدف قرار دادن سلول‌های مؤثر حساس بر اساس آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ایمونوگلوبولین E (IgE) انسانی، اختصاصی آلرژن.
مطالعه: آنتی‌بادی‌های مونوکلونال انسانی IgE ویژه بادام‌زمینی، غربالگری را برای مهارکننده‌های فاز مؤثر در آلرژی غذایی فعال می‌کنند.. اعتبار تصویر: Albina Gavrilovic / Shutterstock
واکنش آلرژیک چگونه رخ می دهد؟
واکنش های آلرژیک عمدتا توسط ماست سل ها (MCs) هدایت می شوند. در طول فاز عامل آلرژی، ماست سل ها به دلیل اتصال عرضی بین آنتی ژن های آلرژی زا و ایمونوگلوبولین مخصوص آلرژن (Ig)E فعال می شوند که به گیرنده IgE (FcεRI) روی MC ها متصل می شود. MC های فعال شده، علائم آلرژیک را با گرانوله کردن و آزاد کردن واسطه های تشکیل شده قبلی افزایش می دهند.
واسطه های از پیش ساخته شده، مانند آمین های وازواکتیو، فاکتور نکروز تومور سیتوکین (TNF) – آلفا و پروتئازها در گرانول های سیتوپلاسمی MC ذخیره می شوند. جالب توجه است که MC ها همچنین سیتوکین های اضافی را سنتز می کنند و از نو واسطه های چربی برای حفظ علائم آلرژیک. از این رو، درمان‌های آلرژی غذایی جدید را می‌توان با هدف قرار دادن فعالیت MC در طول فاز تأثیرگذار آلرژی طراحی کرد.
بر اساس یک مدل پریتونیت آلرژیک موش و مدل‌های آنافیلاکسی پوستی غیرفعال، گیرنده‌های مهارکننده MC، مانند لکتین شبه ایمونوگلوبولین متصل به اسید سیالیک (Siglec)-8 و CD300a، التهاب آلرژیک و دگرانولاسیون MC را کاهش می‌دهند.
مدل هایی برای شناسایی اهداف درمانی برای مهار واکنش های آلرژیک غذایی
فعال سازی MC با واسطه IgE خاص آنتی ژن توسط نانوذراتی که همزمان آنتی ژن و لیگاندهای Siglec-8 را نشان می دهند مهار شد. درونکشتگاهی. علاوه بر این، می‌تواند آنافیلاکسی را در مدل‌های موش تراریخته siglec-8 سرکوب کند. اگرچه مطالعات اندکی اثر مهار MC های حساس به آلرژن غذایی، به عنوان مثال، اووالبومین تخم مرغ (OVA) را مشخص کرده اند، محققان هنوز تعیین نکرده اند که آیا هدف قرار دادن CD300a یا Siglec-8 بر روی آن تأثیر می گذارد. درونکشتگاهی فعال سازی MC در پاسخ به بادام زمینی.
چندین درونکشتگاهی مدل‌های فاز مؤثر آلرژی بر اساس آنتی‌بادی‌های خالص IgE انسانی توسعه یافته‌اند. این مدل‌ها نشان دادند که آنتی‌بادی‌های ضد IgE انسانی همیشه مجتمع‌های IgE-FcεRI را روی MC پیوند می‌دهند و باعث دگرانولاسیون می‌شوند. با این حال، این مورد در مورد MC های حساس به سرم های انسانی حاوی IgE ضد حساسیت غذایی صدق نمی کند. در این مورد، دگرانولاسیون همیشه در حضور آلرژن های غذایی خاص رخ نمی دهد.
حدود 30 درصد از بیماران مبتلا به آلرژی غذایی به بیش از یک غذا حساسیت دارند. از این رو، مسائل تکرارپذیری در مدل هایی رخ می دهد که از پلاسمای انسانی برای حساس کردن MC ها به دلیل تنوع در سطوح IgE و ویژگی IgE به چندین آلرژن استفاده می کنند. بنابراین، جایگزین درونکشتگاهی مدل‌های دگرانولاسیون MC ناشی از آلرژی‌زای غذایی برای تعیین گیرنده‌های مهارکننده MC و ارزیابی اثرات عوامل درمانی بالقوه که می‌توانند این گیرنده‌های بازدارنده را هدف قرار دهند، مورد نیاز است.
توسعه درمان های بالقوه در برابر آلرژی بادام زمینی
رمان درونکشتگاهی این سیستم به منظور تقلید از فاز مؤثر آلرژی بادام زمینی، با استفاده از آنتی‌بادی‌های مونوکلونال IgE انسانی (mAbs) ویژه بادام‌زمینی برای حساس‌سازی یک رده سلولی مؤثر طراحی شده است.
دو mAb جدید IgE ویژه بادام زمینی انسان با استفاده از تکنیک‌های هیبریدوم انسانی، که برای حساس کردن سلول‌های سرطان خون بازوفیلیک موش صحرایی (RBL) SX-38 که گیرنده IgE انسانی (FcεRI) را بیان می‌کنند، استفاده شد. این mAbهای IgE انسانی اختصاصی بادام زمینی را می‌توان مستقیماً با بادام‌زمینی آلرژی‌زای غذایی مرتبط با بادام‌زمینی پیوند داد، که به‌طور تکرارپذیر باعث فعال‌سازی سلول‌های عامل آلرژیک و دگرانولاسیون می‌شود.
پس از تحریک با بادام زمینی، تولید سیتوکین، انتشار بتا-هگزوزامینیداز (نشانگر ریزدانه)، و فسفوریلاسیون پروتئین های انتقال سیگنال در پایین دست FcεRI اندازه گیری شد. میزان دگرانولاسیون نیز پس از درگیر شدن گیرنده های مهاری CD300a و Siglec-8 برآورد شد.
مطالعات قبلی موتیف مهاری مبتنی بر گیرنده ایمنی تیروزین (ITIM) حاوی گیرنده های سطحی ماست سل مهاری را به عنوان اهداف دارویی احتمالی پیشنهاد کرده اند که می توانند از دگرانولاسیون و فعال شدن MC در هنگام آلرژی غذایی جلوگیری کنند. در اینجا، دانشمندان اثر آنتی‌بادی‌های مونوکلونال مخصوص گیرنده‌های CD300a و Siglec-8 را بر روی سلول‌های مؤثر آلرژیک حساس شده با IgE اختصاصی بادام‌زمینی ارزیابی کردند.
یافته های مربوط به Siglec-8 از اثبات مفهوم مربوط به مشاهده پشتیبانی می کند درونکشتگاهی سیستمی که مهارکننده‌های ریزدانه شدن MC را شناسایی می‌کند. مشخص شد که خانواده گیرنده CD300 یک هدف درمانی بالقوه برای مسدود کردن فعال‌سازی سلول‌های عامل آلرژیک خاص بادام‌زمینی و دگرانولاسیون است.
مکانیسم اساسی مهار MC با واسطه Siglec-8 با فعل و انفعالات مستقیم بین Siglec-8 و مولکول های سیگنال در پایین دست FcεRI مرتبط است.
در آینده، دانشمندان می‌توانند از این مدل آزمایشگاهی برای بررسی ارتباط فسفاتازها با سیگنال‌دهی CD300a و Siglec-8 در رده سلولی اثرگذار RBL SX-38 استفاده کنند. مزیت اصلی مدل جدید این است که با حذف متغیرهایی که هنگام استفاده از پلاسمای انسانی برای حساس‌سازی معرفی می‌شوند، امکان تشخیص مستقیم درمان‌های بالقوه در فعال‌سازی سلول‌های مؤثر را فراهم می‌کند. علاوه بر این، این سیستم IgE غیرمرتبط، IgE اختصاصی آلرژن چند کلونال و سایر زیر کلاس های آنتی بادی نامربوط را حذف می کند، که سودمند است زیرا امکان غربالگری سریع برای کاندیدهای بالقوه مهار سلول های موثر در آلرژی غذایی را فراهم می کند.