یک مطالعه پیشگامانه از تأثیرات ژنتیکی خاص جنسی بر فشار خون پرده برداری می کند

مطالعه اخیر منتشر شده در طب طبیعت ناهمگونی ژنتیکی اثرات فشار خون (BP) بین جنس را نشان داد.

مطالعه: ساختار ژنتیکی فشار خون بر اساس جنسیت. اعتبار تصویر: Chompoo Suriyo/Shutterstock.com

زمینه

قرار گرفتن در معرض و تعاملات محیطی بر صفات BP با یک معماری ژنتیکی پیچیده و به خوبی تعریف شده، با حدود 30٪ تا 50٪ وراثت پذیری تأثیر می گذارد.

فشار خون بالا بسیار ارثی است و یک عامل خطر مهم برای بیماری های قلبی عروقی (CVDs) است. فشار خون بالا و CVD های متعدد تفاوت های جنسی را در تظاهرات بالینی، پیامدها و شیوع نشان می دهند.

شناسایی اهداف برای تنظیم BP برای کاهش خطرات CVD برای تقویت استراتژی‌ها برای بهبود سلامت قلب و عروق ضروری است. اگرچه اثرات مبتنی بر جنسیت بر بیان ژن تعریف شده است، ارتباط آنها با BP ناشناخته باقی مانده است.

بنابراین، تعریف اثرات ژنتیکی بر اساس جنسیت می‌تواند درک ژن‌های BP/hypertension و تنظیم و ارتباط بالینی آنها را بهبود بخشد.

مطالعه و یافته ها

در مطالعه حاضر، محققان با استفاده از منبع Biobank انگلستان (UK) (UKB) مطالعات ارتباط ژنومی (GWAS) با جنس ترکیبی و طبقه بندی شده جنسی (فقط زن و مرد) را در مورد صفات BP انجام دادند.

نمونه های برابر زن و مرد برای تعریف تفاوت های جنسی در انجمن های ژنتیکی ایجاد شد. به طور خاص، زنان از نمونه اصلی UKB بر اساس اصل و نسب و سن برای مطابقت با مردان در نسبت 1:1 انتخاب شدند.

دو گروه تکرار شامل تحقیقات اپیدمیولوژی ژنتیک در مورد سلامت بزرگسالان و پیری (GERA) و منبع ابتکار ژنومیک میشیگان (MGI) بودند.

GWAS طبقه بندی شده جنسی و ترکیبی از صفات BP به ترتیب 510، 310 و 555 جایگاه مرتبط با فشار نبض (PP)، BP سیستولیک (SBP) و BP دیاستولیک (DBP) را نشان دادند.

بیست و نه ارتباط جدید پلی مورفیسم صفت تک نوکلئوتیدی (SNP) کشف شد. علی‌رغم اندازه‌های نمونه برابر، جایگاه‌های 1.8 برابر بیشتر در آنالیزهای زنانه نسبت به آنالیزهای مردانه شناسایی شد.

به طور کلی، 142 ارتباط صفت-SNP ویژه مردانه و 412 ارتباط ویژه زنانه شناسایی شد. این تجزیه و تحلیل‌های جنسیت 2.9 برابر جایگاه‌های اختصاصی زن را نسبت به جایگاه‌های اختصاصی مرد نشان داد.

در مرحله بعد، اثرات دوشکلی جنسی (SDEs) تعریف شد (به عنوان تفاوت در جهت و اندازه اثر ارتباطات BP در هر مکان بر اساس جنسیت) و با انجمن‌های خاص جنسی مقایسه شد.

محققان تفاوت‌های جهت‌گیری بیشتری را برای جایگاه‌های کشف‌شده در تجزیه و تحلیل SDE نسبت به جایگاه‌های خاص جنسی مرتبط با تنها یک جنس در آنالیزهای طبقه‌بندی شده جنسی مشاهده کردند.

علاوه بر این، در آنالیزهای تکرار، صفات BP در گروه‌های GERA و MGI برای ارتباط‌های شناسایی‌شده در آنالیزهای UKB مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت و یک متاآنالیز از نتایج ارتباط GERA و MGI انجام شد.

همبستگی اندازه اثر بین تجزیه و تحلیل کشف و تکرار به طور مداوم بالا بود. متاآنالیز نشان داد که 54 جایگاه BP فقط برای مرد، 94 فقط زن، و 278 جایگاه BP با جنس ترکیبی، آستانه معنی‌داری تصحیح شده با بونفرونی را برآورده کردند.

علاوه بر این، مکان‌های بالای GWAS یا SDEs در داده‌های رونوشت بیان ژنوتیپ-بافت (GTEx) از سه بافت شریانی نمونه‌های جنسی ترکیبی برای نقشه‌برداری از ژن‌های مرتبط با جایگاه صفت کمی بیان سیس (eQTL) مورد بررسی قرار گرفتند.

علاوه بر این، ژن‌های مرتبط با eQTL با تجزیه و تحلیل colocalization اولویت‌بندی شدند. این نشان داد که 24 و 62 ژن به ترتیب با جایگاه‌های مرتبط با BP ویژه مردانه و زنانه کلوکالیزه شدند.

شایان ذکر است، هیچ ژنی به‌طور همزمان به‌عنوان خاص زنانه یا مردانه برای هیچ صفتی شناسایی نشد و تنها 7/8 درصد از ژن‌ها در دسته‌های غیرجنسی و جنسیتی شناسایی شدند. این دلالت بر احتمال کم ژن‌های هم‌زمان با جایگاه‌های غیرجنسی و جنسی دارد.

همچنین، کولوکالیزاسیون بین جایگاه‌های مرتبط با BP اختصاصی جنسی و ژن‌های eQTL شریانی آنها بیشتر از جایگاه‌های غیر اختصاصی جنسی بود. سپس، ژن‌ها به‌عنوان کاندیدهای قوی وابسته به جنس برای تحلیل‌های غنی‌سازی موتیف گیرنده هسته‌ای (NR) انتخاب شدند.

موتیف RAR: RXR(NR)، DR0 در ژن‌های شریانی با سوگیری زن غنی شد. نقوش “TR4(NR)، DR1” و “Erra(NR)” مرتبط با گیرنده‌های NR بیضه و مرتبط با استروژن در ژن‌های مغرضانه مردانه غنی شدند.

ژن‌های مرتبط با جایگاه BP غیرجنسی به ترتیب برای نقوش Nur77 (NR) و HNF4a (NR)، DR1 مرتبط با متابولیسم میتوکندری ماکروفاژ و تنظیم فاکتور هسته‌ای کبدی غنی شدند.

سپس، غنی‌سازی محل اتصال فاکتور رونویسی مورد ارزیابی قرار گرفت. گیرنده استروژن 1 (ESR1) بالاترین غنی سازی دیفرانسیل TFBS را نشان داد.

علاوه بر این، نمرات پلی ژنیک (PGSs) بر اساس جایگاه‌های بالای شناسایی‌شده در GWAS جنسی طبقه‌بندی‌شده یا ترکیبی برای ارتباط با فشار خون بالا در منبع MGI مورد آزمایش قرار گرفتند.

پیش‌بینی فشار خون بالا با استفاده از PGSs در آنالیزهای جنسی ترکیبی یا طبقه‌بندی شده جنسی نشان داد که ناحیه زیر منحنی مشخصه عملکرد گیرنده 0.8 بود، با عملکرد بهتر در آنالیزهای فقط زنانه.

علاوه بر این، PGS_DBP و PGS_SBP ارتباط معنی داری با پره اکلامپسی و دیسپلازی فیبروماسکولار داشتند. در مرحله بعد، PGS از BP GWAS با جنس ترکیبی یا طبقه بندی شده جنسی برای ارتباط با CVD هایی که دارای تفاوت های جنسی بالینی قابل توجهی هستند، مورد ارزیابی قرار گرفتند.

PGSها برای صفات PP، SBP و DBP به طور قابل توجهی با اکثر CVD ها مرتبط بودند، صرف نظر از اینکه PGS ها از نتایج GWAS با جنسیت ترکیبی یا طبقه بندی شده جنسی تولید شده اند.

تشریح عروق کرونر بیشترین ارتباط را با PGSs برای DBP و SBP نشان داد، در حالی که اندازه‌گیری ابعاد آئورت بیشترین ارتباط را با PGSs برای PP داشت.

نتیجه گیری

روی هم رفته، محققان یک GWAS جامع برای BP انجام دادند. یافته‌ها نشان‌دهنده ناهمگونی ژنتیکی اثرات BP بین دو جنس است. اثرات ژنتیکی در زنان بارزتر بود و بر تنظیم ژنوم و خطرات CVD تأثیر می گذاشت.

مکان‌های متعددی از طریق پیوندهای ژنتیکی BP، که تا حدی شامل تنظیم رونویسی هورمون‌های جنسی بود، ارتباط جنسی خاص با CVDs را نشان دادند. به طور کلی، نتایج درک نابرابری های جنسی در BP و CVD ها را افزایش می دهد.