روش مبتنی بر هوش مصنوعی دینامیک پروتئین را برای تسریع در کشف دارو پیش بینی می کند

درک ساختار پروتئین ها برای ابهام زدایی از عملکرد آنها و تولید داروهایی که آنها را هدف قرار می دهند بسیار مهم است. برای این منظور، تیمی از محققان در دانشگاه براون راهی برای استفاده از یادگیری ماشینی برای پیش‌بینی سریع پیکربندی‌های پروتئینی متعدد برای پیشبرد درک پویایی و عملکرد پروتئین ایجاد کرده‌اند.

مطالعه ای که این رویکرد را توصیف می کند در منتشر شد ارتباطات طبیعت در روز چهارشنبه 27 اسفند.

نویسندگان می گویند این تکنیک دقیق، سریع، مقرون به صرفه است و پتانسیل آن را دارد که با کشف اهداف بیشتر برای درمان های جدید، انقلابی در کشف دارو ایجاد کند.

برای مثال، در درمان هدفمند سرطان، درمان‌ها به گونه‌ای طراحی می‌شوند که پروتئین‌هایی را که نحوه رشد، تقسیم و گسترش سلول‌های سرطانی را کنترل می‌کنند، به صفر برسانند. دکتر گابریل مونتیرو داسیلوا، نویسنده این مطالعه، گفت: یکی از چالش‌های زیست‌شناسان ساختاری، درک کامل پروتئین‌های سلولی برای شناسایی اهداف است. کاندیدای زیست شناسی مولکولی، زیست شناسی سلولی و بیوشیمی در براون.

Monteiro da Silva از روش‌های محاسباتی برای مدل‌سازی دینامیک پروتئین استفاده می‌کند و به دنبال راه‌هایی برای بهبود روش‌ها یا یافتن روش‌های جدیدی است که برای موقعیت‌های مختلف بهترین کارایی را دارند. برای این مطالعه، او با برندا روبنشتاین، دانشیار شیمی و فیزیک، و سایر محققان براون همکاری کرد تا روش محاسباتی مبتنی بر هوش مصنوعی به نام AlphaFold 2 را آزمایش کند.

در حالی که Monteiro da Silva گفت که دقت AlphaFold 2 پیش‌بینی ساختار پروتئین را متحول کرده است، این روش دارای محدودیت‌هایی است: این روش به دانشمندان اجازه می‌دهد پروتئین‌ها را فقط در حالت ایستا در یک نقطه زمانی خاص مدل‌سازی کنند.

در طول اکثر فرآیندهای سلولی، پروتئین ها به صورت پویا تغییر شکل می دهند. به منظور تطبیق اهداف پروتئینی با داروهایی برای درمان سرطان و سایر بیماری ها، ما نیاز به درک دقیق تری از این تغییرات فیزیولوژیکی داریم. ما باید فراتر از اشکال سه بعدی برویم و اشکال چهار بعدی را درک کنیم و بعد چهارم آن زمان است. این کاری است که ما با این رویکرد انجام دادیم.”

گابریل مونتیرو داسیلوا، Ph.D. کاندیدای زیست شناسی مولکولی، زیست شناسی سلولی و بیوشیمی در دانشگاه براون

مونتیرو داسیلوا از تشبیه یک اسب برای توضیح مدل های پروتئین استفاده کرد. آرایش ماهیچه ها و اندام های اسب بسته به ایستادن یا تاختن اسب، اشکال مختلفی ایجاد می کند. مولکول های پروتئین به دلیل آرایش های پیوندی اتم های تشکیل دهنده آنها به اشکال مختلفی منطبق می شوند. مونتیرو داسیلوا گفت، تصور کنید که پروتئین یک اسب است. روش های قبلی برای پیش بینی مدل اسب ایستاده استفاده شد. دقیق بود، اما چیز زیادی در مورد نحوه رفتار اسب یا ظاهرش در زمانی که ایستاده نبود توضیح نمی داد.

در این مطالعه، محققان توانستند سیگنال‌های تکاملی پروتئین را دستکاری کنند تا از AlphaFold 2 برای پیش‌بینی سریع ترکیب‌های پروتئینی متعدد و همچنین تعداد دفعات پر شدن آن ساختارها استفاده کنند. با استفاده از تشبیه اسب، روش جدید به محققان اجازه می‌دهد تا به سرعت چندین عکس فوری از یک اسب را که در حال تاختن است، پیش‌بینی کنند، به این معنی که می‌توانند ببینند ساختار عضلانی اسب در حین حرکت چگونه تغییر می‌کند و سپس آن تفاوت‌های ساختاری را با هم مقایسه کنند.

روبنشتاین، که تحقیقاتش بر ساختار الکترونیکی متمرکز است، گفت: «اگر عکس‌های فوری متعددی را که پویایی اتفاقات پروتئین را تشکیل می‌دهند، درک کنید، می‌توانید چندین راه مختلف برای هدف قرار دادن پروتئین‌ها با دارو و درمان بیماری‌ها پیدا کنید. و بیوفیزیک

روبنشتاین توضیح داد که پروتئینی که تیم در این مطالعه بر روی آن متمرکز شد، پروتئینی بود که داروهای مختلفی برای آن ساخته شده بود. او گفت، با این حال، برای سال‌ها، هیچ‌کس نمی‌توانست بفهمد که چرا برخی از داروها موفق یا شکست خورده‌اند.

“همه چیز به این واقعیت مربوط می شود که این پروتئین های خاص دارای ترکیبات چندگانه هستند، و همچنین به درک چگونگی اتصال داروها به ترکیبات مختلف، به جای ساختار ثابتی که این تکنیک ها قبلاً پیش بینی کرده بودند؛ دانستن مجموعه ای از ترکیبات فوق العاده بود. روبنشتاین گفت: درک این موضوع که چگونه این داروها در بدن عمل می کنند مهم است.

تسریع زمان کشف

محققان خاطرنشان کردند که روش‌های محاسباتی موجود هزینه و زمان زیادی دارند.

“آنها از نظر مواد، از نظر زیرساخت گران هستند؛ آنها زمان زیادی را می گیرند، و شما واقعا نمی توانید این محاسبات را به نوعی با توان عملیاتی بالا انجام دهید – من مطمئن هستم که من یکی از برترین ها بودم. مونتیرو داسیلوا گفت: کاربران پردازنده‌های گرافیکی در خوشه کامپیوتری براون. در مقیاس بزرگ‌تر، این یک مشکل است زیرا در دنیای پروتئین چیزهای زیادی برای بررسی وجود دارد: اینکه چگونه پویایی و ساختار پروتئین در بیماری‌های ناشناخته، مقاومت دارویی و پاتوژن‌های در حال ظهور نقش دارد.

محققان توضیح دادند که چگونه مونتیرو داسیلوا قبلاً سه سال از فیزیک برای درک دینامیک و ترکیبات پروتئین استفاده کرده است. با استفاده از رویکرد جدید مبتنی بر هوش مصنوعی، زمان کشف به ساعت ها کاهش یافت.

روبنشتاین گفت: “بنابراین می توانید تصور کنید که چه تفاوتی در زندگی یک فرد ایجاد می کند: سه سال در مقابل سه ساعت.” و به همین دلیل بسیار مهم بود که روشی که ما توسعه داده‌ایم باید پرتوان و کارآمد باشد.»

در مورد مراحل بعدی، تیم تحقیقاتی در حال اصلاح رویکرد یادگیری ماشینی خود هستند و آن را دقیق تر و همچنین قابل تعمیم تر و برای طیف وسیعی از برنامه ها مفیدتر می کنند.

این مطالعه توسط بنیاد خانواده بلاواتنیک، که کمک هزینه تحصیلی فارغ التحصیلان زیست شناسی و پزشکی در دانشگاه براون را تامین می کند، انجام شد. هشت عضو خانواده Blavatnik در پاییز 2023 بر اساس پیشرفت تحصیلی برجسته و پتانسیل نشان داده شده برای تولید تحقیقاتی که دانش و درک علمی در علوم پایه و بالینی زندگی را ارتقا می‌دهد، انتخاب شدند. مونتیرو داسیلوا یکی از همکاران افتتاحیه است، و همچنین جنیفر کوی، یکی از نویسندگان، که در حال تجزیه و تحلیل ساختار و عملکرد پروتئین های دخیل در التهاب و سیگنال دهی سلولی با همکار جورج لیسی، استاد زیست شناسی مولکولی، زیست شناسی سلولی و بیوشیمی