میلیون‌ها مرگ و بیماری‌های مداوم ناشی از همه‌گیری کووید-19، دانشمندان را بر آن داشته تا به دنبال راه‌های جدیدی برای درک چگونگی ورود ویروس‌ها به سلول‌های انسانی و برنامه‌ریزی مجدد آنها باشند. نوآوری‌های فوری که منجر به توسعه درمان‌های جدید می‌شود، مورد نیاز است، زیرا ویروس‌شناسان پیش‌بینی می‌کنند که ویروس‌ها و همه‌گیری‌های کشنده آینده ممکن است دوباره از خانواده کروناویروس ظهور کنند.
یکی از روش‌های توسعه درمان‌های جدید برای چنین کروناویروس‌هایی، از جمله ویروس SARS-CoV-2 که باعث COVID-19 می‌شود، مسدود کردن مکانیسم‌هایی است که توسط آن ویروس سلول‌های ما را دوباره برنامه‌ریزی می‌کند و آنها را مجبور به تولید ذرات ویروسی بیشتری می‌کند. اما مطالعات نزدیک به 1000 پروتئین انسانی را شناسایی کرده‌اند که پتانسیل اتصال با پروتئین‌های ویروسی را دارند و چالش‌های زیادی را در شناسایی این که کدام یک از بسیاری از فعل و انفعالات ممکن مرتبط با عفونت هستند، ایجاد می‌کند.
یک همکاری چند نهادی اکنون یک جعبه ابزار در مگس میوه ایجاد کرده است (مگس سرکه) برای مرتب کردن انبوهی از احتمالات. جدید مگس سرکه COVID Resource (DCR) میانبری برای ارزیابی ژن‌های کلیدی SARS-CoV-2 و درک نحوه تعامل آنها با پروتئین‌های انسانی کاندید فراهم می‌کند.
این مطالعه، منتشر شده در گزارش های سلولی، توسط Annabel Guichard و Ethan Bier از دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو و Shenzhao Lu، Oguz Kanca، Shinya Yamamoto و Hugo Bellen از کالج پزشکی Baylor و بیمارستان کودکان تگزاس رهبری شد.
بیر، استاد دانشکده علوم زیستی دانشگاه کالیفرنیا در سن دیگو گفت: «یک ویژگی مشخص ویروس‌ها توانایی آنها در تکامل سریع است؛ مشخصه‌ای که به‌ویژه در کنترل ویروس SARS-CoV-2 چالش برانگیز است.» ما تصور می کنیم که این منبع جدید به محققان این امکان را می دهد که به سرعت اثرات عملکردی عوامل تولید شده توسط این پاتوژن یک بار در قرن و همچنین انواع طبیعی آینده را ارزیابی کنند.
محققان DCR را به عنوان یک سیستم کشف همه کاره طراحی کردند. دارای مجموعه ای از خطوط مگس میوه است که هر یک از 29 پروتئین شناخته شده SARS-CoV-2 و بیش از 230 مورد از اهداف کلیدی انسانی آنها را تولید می کند. این منبع همچنین بیش از 300 گونه مگس را برای تجزیه و تحلیل عملکرد همتایان اهداف ویروسی انسانی ارائه می دهد.
بلن گفت: «با استفاده از ابزارهای ژنتیکی قدرتمند موجود در سیستم مدل مگس میوه، ما مجموعه بزرگی از معرف‌ها را ایجاد کرده‌ایم که به‌طور رایگان در دسترس همه محققان خواهد بود.» ما امیدواریم که این ابزارها به تحلیل سیستماتیک جهانی کمک کنند in vivo تعامل بین ویروس SARS-CoV-2 و سلول های انسانی در سطح مولکولی، بافت و اندام و کمک به توسعه استراتژی های درمانی جدید برای مقابله با چالش های سلامت فعلی و آینده که ممکن است از ویروس SARS-CoV-2 و اعضای خانواده مرتبط ناشی شود.”
در حین آزمایش و تجزیه و تحلیل پتانسیل DCR، محققان دریافتند که نه پروتئین از 10 پروتئین SARS-CoV-2 معروف به پروتئین‌های غیرساختاری (NSPs) که در مگس‌ها بیان می‌شوند، منجر به نقص بال در مگس‌های بالغ می‌شود. این نقص‌ها می‌توانند به عنوان پایه‌ای برای درک اینکه چگونه پروتئین‌های ویروسی بر پروتئین‌های میزبان تأثیر می‌گذارند تا فرآیندهای سلولی ضروری را مختل یا تغییر جهت دهند تا به نفع ویروس باشد.
آنها همچنین مشاهدات جالبی انجام دادند: یکی از این پروتئین های ویروسی، معروف به NSP8، به عنوان یک نوع هاب عمل می کند و با سایر NSP ها به شیوه ای متقابلاً تقویت کننده هماهنگ می شود. محققان خاطرنشان کردند که NSP8 همچنین به شدت با پنج مورد از 24 پروتئین کاندید اتصال انسانی تعامل داشت. آنها کشف کردند که پروتئین انسانی که قوی ترین فعل و انفعالات را با NSP8 نشان می دهد، آنزیمی است که به نام آرژینیل ترانسفراز 1 یا “ATE1” شناخته می شود.
گیچارد گفت: ATE1 اسید آمینه آرژنین را به پروتئین های دیگر اضافه می کند تا عملکرد آنها را تغییر دهد. یکی از این اهداف ATE1 اکتین است، یک پروتئین اسکلت سلولی کلیدی که در تمام سلول‌های ما وجود دارد. گیچارد خاطرنشان کرد که وقتی NSP8 و ATE1 با هم تولید شدند، محققان سطوح بسیار بالاتری از اکتین اصلاح‌شده با آرژنین را نسبت به حالت عادی در سلول‌های مگس دریافتند. او گفت: «به طرز جالبی، ساختارهای حلقه‌مانند غیرعادی پوشیده شده با اکتین در این سلول‌های مگس شکل می‌گیرد، و این ساختارها یادآور ساختارهای مشابه مشاهده شده در سلول‌های انسانی آلوده به ویروس SARS-CoV-2 بود.»
با این حال، هنگامی که به مگس ها داروهایی داده شد که فعالیت آنزیم ATE1 انسانی را مهار می کند، اثرات NSP8 به طور قابل توجهی کاهش یافت و راهی برای درمان های نویدبخش ارائه کرد.
محققان که روش خود را منبع “پرواز به بالین” می نامند، می گویند این نتایج اولیه فقط نوک کوه یخ برای غربالگری دارو است. هشت مورد از NSP های دیگر که آنها آزمایش کردند نیز فنوتیپ های متمایزی را تولید کردند که زمینه را برای تعیین دقیق سایر کاندیدهای دارویی جدید فراهم کرد.
بیر گفت: «در چندین مورد، شناسایی داروهای کاندید جدید که تعاملات ویروسی و انسانی از نظر عملکردی مهم را هدف قرار می‌دهند ممکن است در ترکیب با فرمول‌های ضد ویروسی موجود مانند Paxlovid ارزشمند باشد. این اکتشافات جدید همچنین ممکن است سرنخ هایی از علل علائم مختلف کووید و راهبردهای طولانی مدت برای درمان های آینده ارائه دهد.
فهرست کامل نویسندگان شامل: Annabel Guichard، Shenzhao Lu، Oguz Kanca، Daniel Bressan، Yan Huang، Mengqi Ma، Sara Sanz Juste، Jonathan Andrews، Kristy Jay، Marketta Sneider، Ruth Schwartz، Mei-Chu Huang، Danqing Bei، Hongling Pan, Annkar-Wenkushnura Liwe Ma سو پارک، کنت وان، تاکاشی اوهساکو، توشیوکی تاکانو شیمیزو، سوزان سلنیکر، مایکل وانگلر، شینیا یاماموتو، هوگو بلن و اتان بیر.